吉利德CD47抗体临床被FDA叫停，天境生物(IMAB.US)有望凭借“同类最佳”产品实现弯道超车

© Reuters. 吉利德CD47抗体临床被FDA叫停，天境生物(IMAB.US)有望凭借“同类最佳”产品实现弯道超车

2020年3月3日，吉利德科学宣布将以每股95.5美元、总值49亿美元现金收购一家专注研发CD47通路抑制剂的生物医药公司FortySeven，以强势之姿介入国际业界瞩目的CD47药物研发研发领域。然而，其核心产品CD47抗体Magrolimab的研发并非一帆风顺。

智通财经APP观察到，今年1月25日，吉利德宣布其CD47抗体Magrolimab与阿扎胞苷联合的临床试验被FDA叫停，理由在于研究者发现在Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的SAE在不同组之间存在明显差异。

与此同时，吉利德也宣布将部分暂停CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究。部分暂停期间，Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗的所有临床将停止筛选与入组，而已入组的患者则会继续接受治疗，并进行严密的数据监控。据悉，此次受影响的Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床包括所有3项三期临床(AML、MDS、unfitAML)、1项1b期临床以及1项二期临床。

此次吉利德的Magrolimab在联药过程中暴露出的问题在于其未彻底解决的“血液毒性”的问题。

据智通财经APP了解，CD47蛋白的实际用途在于主导体内红细胞的清除和平衡。智通财经APP了解到，与正常红细胞不同，衰老红细胞表面CD47的表达量会出现下调或发生构象改变，此时“别吃我”信号降低，磷脂酰丝氨酸等“吃我”信号表达提升，从而促进巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。

这就意味着，CD47通路抑制剂在杀伤肿瘤细胞的同时，会不可避免地“误伤”红细胞，导致出现红细胞凝集，在临床试验中则体现为贫血或血小板减少症。这一症状导致体内数量庞大的红细胞(人体超过70%的细胞都是红细胞) 成为肿瘤细胞最好的“掩护者”，即在到达肿瘤细胞之前，CD47药物就会被红细胞消耗殆尽。

因此，CD47药物开发的核心，就是如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞。

但这却是所有CD47赛道研发公司面临的最大的难题。智通财经APP了解到，作为全球范围内临床进度最大的公司，FortySeven也仅仅是设计了必须先低剂量再到治疗剂量的方法(叫做priming) 来减少溶血性贫血，再有是通过和其他药物联合治疗来加强疗效。

但这并未完全解决“血液毒性”这个核心问题。此次临床试验被叫停，问题便出在，由于magrolimab存在已知血液系统副作用，因此导致其与阿扎胞苷联用时可能进一步提高了毒性。此外，吉利德的CD47抗体研发管线中还存在部分产品也需要预激给药，因此同样可能会面临与小分子药物联用毒性增加的风险。

2月14日，美国知名独立投行Evercore再次发表了一篇关于吉利德CD47产品的Note。其中指出，在吉利德开展magrolimab相关临床试验时，出现了不止1例5级贫血(即死亡)病例，而这就是促使部分临床治疗被叫停的原因。

此次magrolimab临床试验被叫停，再次引发了国际业界对CD47药物安全性的担忧。但实际上，magrolimab并非CD47通路设计的唯一解，以天境生物(IMAB.US)CD47抗体lemzoparlimab为代表的新一代CD47抗体药物或许才是CD47抗体研发的更佳通路。

智通财经APP了解到，与吉利德的解决方法不同，在面对红细胞凝集的问题时，天境生物采用了全人源抗体文库结合噬菌体展示技术，通过对CD47抗原进行筛选，在早期筛选过程中针对性地将正常红细胞的结合强弱作为一个关键的筛选标准，从而获得了具有差异化结合特性的全人源抗CD47IgG4抗体lemzoparlimab。

通过晶体结构解析发现，与对照抗体相比，lemzoparlimab能够识别独特的CD47抗原表位，该结合表位在红细胞上由于糖基化的修饰被掩盖，不能充分暴露，导致lemzoparlimab的结合受到干扰，对红细胞的结合力微弱，从而降低了药物对于红细胞的影响。在食蟹猴上开展的GLP毒理学研究显示，lemzoparlimab以很高的剂量进行多次给药，也没有观察到明显的血液学方面的副作用。

这些临床前数据表明，与其他同类药物相比，lemzoparlimab在具有同等抗肿瘤活性的同时，还降低了血液系统的安全隐患，有潜力成为“同类最优”的CD47单克隆抗体。

而在临床研究中，lemzoparlimab同样验证了更好的安全性特征，从而使之与其他抗肿瘤药包括小分子联用(包括venetoclax和AZA)有更大的安全空间。

值得一提的是，与magrolimab不同在于，lemzoparlimab临床给药不需要预激给药primingdose，目前在海外和中国完成约180个患者的给药，安全性数据良好。

不难看到，Lemzoparlimab的差异化优势和目前已经看到的良好的疗效信号。差异化优势可以让lemzoparlimab的全球和中国临床开发进一步加速。

从目前的临床进度来看，Lemzoparlimab现已在全球开展5项临床，包括天境生物开展的中国MDS二期临床试验、NHL全球多中心临床试验和在中国和美国开展的实体瘤临床试验。2022年，lemzoparlimab还有望在中国启动1-2个注册性临床。

在合作研发方面，天境海外合作伙伴AbbVie正在开展AML/MDS的包括lemzoparlimab/venetoclax/AZA的三药联用以及lemzoparlimab联合包括CD38单抗治疗MM的临床试验。目前该临床试验进展顺利，未来疗效有望超过两药联用，成为最佳治疗方案。

目前，由于吉利德Magrolimab关键临床试验被叫停，该产品实际已失去了最初的先发优势。反观Lemzoparlimab，产品设计思路的为其带来的安全性优势(没有溶血性贫血)使该产品不需要预激给药，加上与其它小分子联用更具优势及竞争力，因此临床进度更快，有望后发先至，成为最先上市的CD47抗体。

也正因如此，具有差异化优势的天境生物来佐利单抗有望成为CD47赛道潜在的FIC和BIC产品。

近期，包括招银国际、Cantor Fitzgerald等机构都发布了研报表示对天境生物后续价值成长的看好。其中，CantorFitzgerald表示，由于天境生物股价今年迄今为止39%的跌幅没有任何基本面的原因，是一个重新审视评析该股潜力的好机会。该行用DCF模型分析得出公司股票12个月目标价95美元，并予以“跑赢大市”评级。