© Reuters. 新股解读丨现金流仅剩2.6亿，市场能否买单押注热门靶点的乐普生物？
新年伊始，乐普医疗集团便传来喜讯，其旗下子公司乐普生物于2月3日通过港交所聆讯，这是乐普医疗近年来“多个孩子”上市计划最快的一个。
智通财经APP了解到，乐普医疗集团的业务划分为四个主要领域，即医疗器械、医药产品、医疗服务和新型医疗业态四大领域。自“4+7”集采以来，每一次集采都可以说是精准的扎在乐普的心脏上，氯吡格雷、阿托伐他汀、冠脉支架先后被集采，并且价格降幅巨大。
毫无疑问，被多次集采后的乐普医疗集团面临着巨大的考验，将子公司分拆上市是最好的选择，因此近年来乐普医疗频繁拆分子公司上市，其旗下的三个子公司乐普生物、心泰医疗和乐普诊断先后递交上市计划。
不过上市过程并不如预期般顺利，2020年7月，乐普医疗公告称，拟将控股子公司乐普诊断分拆至科创板上市，次年6月便终止上市计划。眼见乐普诊断无缘登陆A股，乐普生物和心泰医疗纷纷转投港交所。
乐普生物通过港交所聆讯无疑给乐普医疗其他子公司登陆港交所打下好头阵，那么背负乐普医疗集团“上市使命”的乐普生物质地又如何呢?
靠买买买丰富管线，现金流却捉襟见肘
智通财经APP获悉，乐普生物成立于2018年1月。2018年6月，公司通过收购泰州翰中及泰州奥科的控股权，取得PD-1及PD-L1管线产品;同年7月，公司收购上海美雅珂的控股权，从而拥有了ADC平台，候选药物MRG003、MRG002及MRG001的全球权利，并自主开发了公司ADC候选药物MRG004A。公司还与康诺亚及其联属公司合作开发CMG901。此外，2019年，公司又从CGOncology引进CG0070溶瘤病毒以及在中国内地、中国香港及中国澳门进行CG0070开发、制造及商业化的权利。除公司就CG0070获授在中国内地、中国香港及中国澳门开发、制造及商业化的权利外，公司拥有临床及临床前阶段候选药物及公司透过合营企业共同开发的候选药物的全球开发及商业化权利。
经过一系列的收购、引进以及自研，目前乐普生物拥有14种在研管线，已启动28项临床试验，其中有8种临床阶段的候选药物，3种临床前候选药物和3种临床阶段的联合疗法。在这8中临床阶段的候选药物中，有5种靶向疗法药物和3种免疫治疗药物，进度最快的为HX008抗PD-1单克隆抗体。值得一提的是，在乐普生物的管线中，5种靶向疗法均为当前的大热门：PD-1、PD-L1、EGFR、HER2及CD20，热门靶点，也意味着市场竞争十分激烈。
与刚递表相比，乐普生物的产品线更加丰富。不过乐普生物并没有商业化收入，这也导致公司大额亏损。2019年、2020年及2021年前八个月，公司其他收入分别为人民币555万元(单位，下同)、796万元和460万元。由于多管线同时研发，研发支出也大幅增长，同期研发开支分别为2.29亿元、3.54亿元和5.09亿元。因此，公司在期间内分别亏损5.15亿元、6.13亿元和6.68亿元。
持续烧钱搞研发，让本不富裕的公司雪上加霜。截至2021年8月31日，公司现金等价物仅2.61亿元。
值得庆幸的是，经过长时间的研发，目前HX008已经有三个适应症在进行注册性试验。2021年6月乐普生物向国家药监局提交HX008用于黑色素瘤的NDA申请，预计2022年获得上市批准。此外，2021年7月乐普生物还提交了HX008用于MSI-H/dMMR实体瘤的NDA前会议申请，同年10月向国家药监局提交HX008用于MSI-H/dMMR实体瘤的NDA申请，并获得优先审评资格。
PD-1红海一片，后续还看ADC
智通财经APP了解到，HX008是一种针对人PD-1的人源化单克隆抗体，可拮抗PD-1信号，以通过阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2的结合来恢复免疫细胞杀死癌细胞的能力;并且HX008采用创新分子设计以延长其半衰期，显示出强大的临床抗肿瘤活性以及良好的安全性。
与已上市或进入III期临床试验的所有竞争抗PD-1抗体相比，其创新性地采用抗体工程技术，在Fc区引入突变，提高FcRn的结合亲和力，从而大幅延长其半衰期，提高患者的临床疗效及药物依从性。在已完成的Ia期临床试验中，HX008的半衰期为17.15至23.51天(单次给药)及18.41至38.16天。
针对MSI-H/dMMR实体瘤的II期临床试验的ORR及DCR分别达到46%及70%;黑色素瘤的临床试验的ORR及DCR分别达到18.5%及44.5%，与最畅销药物的历史数据相当。由于效果良好，乐普生物也正在进行多项临床试验，包括胃癌或胃食管结合部癌二线治疗的III期临床试验、NSCLC的II/III期临床试验、TNBC的II期临床试验、NMIBC的II期临床试验及HCC的II期临床试验。此外，在HX008良好的安全性结果的支撑下，公司正在进行两项关于HX008联合治疗的临床试验，包括HX008联合OH2治疗晚期肝癌及HX008联合LP002治疗抗PD-1治疗难治的晚期黑色素瘤。
出色的临床实验数据，加上中国PD-1/PD-L1疗法的市场规模正持续增长，可以说乐普生物的这款PD-1市场潜力十足。
沙利文数据显示，2020年中国PD-1/PD-L1疗法的市场规模为137亿元，预期将于2025年达519亿元，2030年将达582亿元，2020年至2025年的复合年增长率为30.5%，2025年至2030年的复合年增长率为2.3%。2020年全球PD-1/PD-L1疗法的市场规模为286亿美元，预期将于2025年达626亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为17.0%。由于出现了其他创新型癌症免疫疗法，例如ADC、双特异性抗体和溶瘤病毒疗法，预计2025年至2030年全球PD-1/PD-L1的市场规模将保持相对稳定。
除此之外，根据弗若斯特沙利文的资料，抗PD-1/抗PD-L1单抗药物在中国具有未被满足的医疗需求。抗PD-1/抗PD-L1抑制剂日益用于多种恶性肿瘤，包括黑色素瘤、NSCLC、头颈癌、膀胱癌及肾癌。该等适应症的传统疗法主要包括手术、放疗及化疗。
足够大的市场，以及HX008在多种适应症中的良好表现，该产品也显现出极大的市场潜力。但需要注意的是，PD-1市场早已红海一片。
PD-1/PD-L1是国内热门靶点，目前在中国进入临床阶段的PD-1/PD-L1药品及候选药品有70个。其中，PD-1相对来说更受企业青睐，目前临床阶段的PD-1有41个，PD-L1有29个，且PD-1处于研发后期的产品数多于PD-L1。
目前国内已有10个PD-1/PD-L1产品获批上市。2018年，也是进口PD-1药物上市的同年年底，君实的特瑞普利单抗和信达的信迪利单抗双双获批上市，2019年，恒瑞的卡瑞利珠单抗和百济的替雷利珠单抗也相继获批上市，由此形成了国产PD-1的“F4”格局。2021年8月，康方的派安普利单抗和誉衡的赛帕利单抗也获批上市，由此获批的国产PD-1数量达到了6个。
PD-L1方面，2019年底至2020年初，两个进口的PD-L1产品—阿斯利康的度伐利尤单抗和罗氏的阿替利珠单抗也获批上市，目前暂无国产PD-L1获批上市。
从适应症上看，大部分产品都采取了“小瘤种上市+扩展大瘤种”的策略。霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤是常见的两个首先上市的小瘤种。目前大部分PD-1/PD-L1产品都已经有多项适应症获批，已经覆盖了在中国患者人群较大的肺癌、肝癌、食管癌等适应症。
由于众多PD-1/PD-L1上市，在医保谈判下，PD-1/PD-L1价格也持续在下降。总体来看，目前国产PD-1的年治疗费用均在4-10万，进口PD-1的年治疗费用在10-15万，进口PD-L1的年治疗费用在25-35万。
如此看来，乐普生物的PD-1上市即面临诸多挑战。
再看其另外的核心产品MRG003。根据弗若斯特沙利文的资料，截至最后实际可行日期，MRG003是目前国内进度领先的处于临床研究阶段的靶向EGFR的ADC药物，因中国尚无获批准的EGFR靶向ADC，其有望抢占市场机遇。
2021年3月，MRG003完成了Ib期试验。根据Ib期临床研究的结果显示，在中国地区晚期实体瘤(包括HNSCC及NPC)领域，该药物展现出了良好的疗效和安全性。在疗效可评估患者中，HNSCC的ORR为40.0%，DCR为100.0%;鼻咽癌的ORR为44.4%，DCR为88.8%。CRC患者的ORR及DCR分别为零及25.0%。
基于良好的临床试验结果，目前公司正在中国开展MRG003单药在复发性或转移性晚期HNSCC、晚期NSCLC、BTC及NPC的II期临床试验。公司也将在在美国启动复发性或转移性晚期HNSCC临床研究，并根据临床研究的资料开展MRG003其他适应症的临床研究，进一步扩大整体潜在市场，以实现MRG003的国际性商业化。
市场空间方面，EGFR靶向疗法(例如奥希替尼及西妥昔单抗)对多类癌症的商业价值已经获得市场的广泛认可。根据沙利文预测，至2025年，中国HNC、NPC、NSCLS的市场空间将达到74亿元、16亿元及1117亿元。并且将在2030年达到130亿元、28亿元及1775亿元。
耐药是NSCLC治疗失败导致肿瘤复发和疾病进展的主要原因。第一代和第二代EGFR-TKI在9至14个月后获得耐药，第三代EGFR-TKI治疗(奥希替尼)的60.0%患者会在7个月至2年后出现耐药。对于奥希替尼耐药或奥希替尼无反应的患者，急需开发其他创新药物。
现有的创新药物，如抗PD-1抗体产品，在NSCLC的治疗中并没有表现出明显的疗效。495例未选择的NSCLC患者中，帕博利珠单抗的ORR为19.4%，中位PFS及总生存期分别为3.7个月和12.0个月。与奥希替尼相比，ORR、PFS及总生存期均相对较低。预计在奥希替尼耐药后，会有更多创新药物被开发出来用于NSCLC的治疗。
根据弗若斯特沙利文的资料，截至最后实际可行日期，MRG003是目前国内处于临床研究阶段的进度领先的靶向EGFR的ADC药物，因中国尚无获批准的靶向EGFR的ADC药物，乐普生物有望抢占市场机遇。不过，MRG003将面临来自市场上其他EGFR靶向ADC药物的激烈竞争。
综合来看，乐普生物的管线尽管十分丰富，其核心产品PD-1上市后将面临激烈的竞争，不过目前公司针对PD-1开展较多的适应症，因此该产品上市后，有望给公司带来一定的现金流;后续产品中，公司的MRG003是目前国内进度领先的处于临床研究阶段的靶向EGFR的ADC药物，目前国内没有批准EGFR靶向的ADC药物。尽管针对EGFR靶向已有其他药物，但作为国内研发靠前的ADC药物还是具有一定的市场优势。
如今的市场环境于以往已有所不同，尽管乐普医疗竭尽全力拆分子公司上市，但已错过了最佳的融资时机。乐普生物的上市能否获得市场认可仍待考究。
